ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΙΝΑ ΛΕΜΦΟΚΥΠΑΡΑ ΙΝ VITRO ΚΑΙ ΣΕ ΑΣΚΙΤΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ EHRLICH ΙΝ VIVO
Λέξεις-κλειδιά:
CAF, caffeine, CPZ, chlorpormazine, Ehrlich ascites tumor, EAT, milotic index, ΜΙ, mitomycin C, MMC, cell cycle delays or proliferating rate index, PRI, sister chromatid exchanges, SCEs,Περίληψη
Η χλωροπρομαζίνη (CPZ), ένα ισχυρό φαινοθειαζινικό ηρεμιστικό, φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επικουρικό φάρμακο στη θεραπεία του καρκίνου. Παρόλα αυτά όμως, υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα και απόψεις όσον αφορά τα θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα της δράσης της στα καρκινικά κύτταρα στον άνθρωπο.
Αυτά τα ευρήματα των εργασιών της διεθνούς βιβλιογραφίας, μας οδήγησαν να μελετήσουμε: α) τη δράση της CPZ μόνης ή σε συνδυασμό με το αντινεοπλασματικό μιτομυκίνη C (MMC) ή/και σε συνδυασμό με την καφεΐνη (CAF) (γνωστό αναστολέα των επιδιορθωτικών μηχανισμών του DNA), στην πρόκληση κυτταρογενετικών βλαβών σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα in vitro; β) την ικανότητα της CPZ μόνης της ή σε συνδυασμό με την MMC στην πρόκληση κυτταρογεννητικών βλαβών σε ασκιτικά καρκινικά κύτταρα του Ehrlich (ΕΑΤ) in vivo και γ) την αξιολόγηση του χρόνου επιβίωσης και της αύξησης του ασκιτικού όγκου σε ποντικούς ενοφθαλμισμένους με καρκινικά κύτταρα ΕΑΤ.
Η μεθοδολογία των χρωματιδιακών ανταλλαγών (Sister Chromatid Exchanges, SCEs) προτείνεται ως μία πολύ ευαίσθητη μέθοδος για την ανίχνευση μεταλλαξιογόνων ή και καρκινογόνων ουσιών, και επιπλέον ως μία μέθοδος εκτίμησης της χημειοθεραπείας τόσον in vitro, όσο και in vivo. Επίσης, μία σειρά μελετών έδειξε ότι η καταμέττρηση των ρυθμών πολλαπλασιασμού και των μιτωτικών δεικτών θα ήταν χρήσιμη ως πολύ ευαίσθητος δείκτης κυτταροτοξικότητας.
Από τα αποτελέσματα της παρούσης εργασίας φαίνεται ότι: (α) ο τριπλός συνδυασμός CPZ+CAF+MMC εμφάνισε ισχυρή κυτταροστατική και κυτταροτοξική δράση σε καλλιέργεια ανθρώπινων λεμφοκυττάρων, (β) ο συνδυασμός CPZ+MMC εμφάνισε ισχυρή κυτταροστατικότητα και κυτταροτοξικότητα σε καρκινικά κύτταρα ΕΑΤ in vivo, και (γ) ο διπλός συνδυασμός CPZ+MMC αύξησε σημαντικά το χρόνο επιβίωσης των ενοφθαλμισμένων με καρκινικά κύτταρα ΕΑΤ ποντικών και μείωσε την αύξηση του βάρους των όγκων. Προτείνεται λοιπόν ότι ο συνδυασμός της CPZ με άλλα αντινεοπλασματικά μέσα (όπως η MMC) θα μπορούσε να επιτύχει αυξημένη αποτελεσματικότητα του αντικαρκινικού, καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα, και, εφόσον γίνουν και οι απαραίτητες κλινικές μελέτες, θα μπορούσε να εφαρμοσθεί με επιτυχία στη θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο.
Αναφορές
Cohen, Ι.Κ., Thomas, C.G. (1963) Enhancement of the effectiveness of chemotherapeutic agents by modification of cell membrane permeability.
Hoshi, A.F., Kanzawa, F., Kuretani, Κ. (1969) Antitumour activity of psychotropic durgs and their synergistic action with cyclophosphamide. Chem. Phrm. Bull., 17, 848-850.
Cohen, Μ.Η. (1975) Enhancement of antitumour effect of 1,3-bis (2- chloroethyl)-1-nitrosourea by various psychotropic drugs in combination with caffeine. J. Pharmacol. Εχp. Ther., 194, 475-479.
Gocke, Ε. (1996) Review of the genotoxic properties of CPZ and related phenothiazines. Mutat. Res., 366, 9-21.
Jones, G.R.N. (1985) Cancer therapy: Phenothiazines in an unexpected role. Tumori, 71, 563-569.
Lialiaris, Τ., Mourelatos, D. and Dozi-Vasiliades, J. (1988) Enhancement of cytogenetic damage by CPZ in human lymphocytes treated with alkylating antineoplastics and caffeine. Mutat. Res., 206, 361-365.
Lialiaris, Τ., Pantazaki, Α., Sivridis, Ε. and Mourelatos, Ο. (1992) Chrolopromazine-induced damage on nucleic acids - a combined cytogenetic and biochemical study. Mutat. Res., 265, 155-163.
Pantazaki, Α.Α., Lialiaris, Th. (1999) Α combined biochemical and cytogenetic study of thioridazine - induced damage to nucleic acids. Mutagenesis 14; 243-248.
Tofilon, P.J., Basic, Ι. and Milas, L. (1985) Prediction of in vivo tumor response to chemotherapeutic agents by the in vitro SCE assay. Cancer Res., 45, 2025-2030.
Deen, D.F., Kendall, L.E., Marton, L.J. and Tofilon, P.J. (1986) Prediction of human tumor cell chemosensitivity using the SCE assay. Cancer Res., 46, 1599-1602.
Faed, M.J.W. and Mourelatos, D. (1978) Enhancement by caffeine of SCE frequency in lymphocytes from normal subjects after treatment by mutagens, Mutat. Res., 49, 437-440.
Mourelatos, D., Dozi-Vassilliades, J., Kotsis, Α. And Gourtsas, Κ. (1988) Enhancement of cytogenetic damage and of antineoplastic effect by caffeine in Ehrlich ascites tumor cells treated with cyclophosphamide in vivo. Cancer Res., 48, 1129-1131.
Lialiaris, Τ., MouΓelatos, D., Boutis, L., Papageorgiou, Α., Christianopoulou, Μ., Papageorgiou, V. and Dozi-Vassiliades, J. (1989) Comparative study on cytogenetic effects by diplatinum complexes of the ligands of napthazarine and squaric acid in human lymphocytes. J. Pharmacol. Εχp. Ther., 251, 368-371.
Lialiaris, Τ., Mourelatos, D., Stargiadou, H.C. and Constantinidou, Η.Α. (1990) Cytogenetic study for possible mutagenic activity induced by ice-nucleation bacteria or their metabolic products in human lymphocytes in vitro. Mutat. Res., 242, 163-168.
Goto, Κ., Maeda, S., Kano, Υ. And Suguyama, Τ. (1978) Factors involved in differential Giemsa-staining of sisterchromatids. Chromosoma, 66, 351-359.
Mourelatos, D., Dozi-Vassilliades, J., Granitsas, Α. (1982) Antitumour alkylating agents act synergistically with methylxanthines on induction of SCEs in human lymphocytes. Mutation Res., 104, 243-247.
Crossen, Ρ.Ε., Morgan W.F. (1982) The effect of chlorpromazine on SCE frequency in human chromosomes. Mutation Res., 96, 2265-232.
Gooley, C.M., Keyzer, Η., Setchell, F. (1969) Free redical drug enhancement. Nature (London), 223, 80-81.
Lialiaris, Τ., Mourelatos, D. and Dozi-Vassilliades, J. (1987) Enhancement and attenuation of cytogenetic damage by vit C in cultured human lymphocytes exposed το Thiotepa or L-Ethionine. Cytogenet. Cell Genet., 44, 209-214.
Darkin, S. McQuillan, J., Ralph, R.K., ( 1984) Chlorpromazine: a potential anticancer agent? Biochem, Biophys. Res. Commun., 125, 184-191.
Cohen, Μ.Μ., Hirshorn, Κ., and Frosch, W.A. (1969) Cytogenetic effects of tranquilizing drugs in vivo and in vitro. J. Am. Med. Assoc., 207, 2425-2426.
